Fondata probabilmente dal sicano Euno nel 2700 a. C, Enna diviene colonia greca nel V sec. a. C. Dai greci è battezzata l'omphalos (ombelico) della Sicilia per la sua posizione centrale nel territorio; subisce in modo determinante la loro dominazione testimoniata, tra l'altro, dal santuario di Demetra, la romana Cerere, dea della madre terra, personificazione della forza generatrice. Il culto di Demetra ha radici antiche e trova le sue origini nelle attività agricole dell'uomo; sulla parte alta della città si trova la "rocca di Cerere", importante sito archeologico, dove, tra i resti del tempio dedicato alla dea è oggi possibile leggere un'iscrizione su un masso con dedica a Cerere. Per la sua posizione strategica questa città attira le mire di Siracusa il cui tiranno Dionisio il Vecchio la conquista nel 395 a. C., seguito da Agatocle poco tempo dopo.
La breve parentesi cartaginese si chiude con l'arrivo dei romani che, nel corso della seconda guerra punica (214 a. C.), conquistano definitivamente la città sotto Claudio Marcello, dopo un sanguinoso massacro. In epoca romana la città si afferma come importante centro per il commercio del grano: nasce la grande proprietà agricola; esasperati dallo sfruttamento nei campi, gli schiavi si ribellano contro i romani infiammando l'Isola. La guerra si protrae dal 135 al 132 a. C. e termina con l'eccidio di Taormina ed Enna.
Questo è il primo di tre distinti tentativi di ribellione finiti male per gli schiavi. Sotto Verre il traffico commerciale cresce d'importanza ma le ricchezze della città, tra cui inestimabili opere d'arte, vengono sperperate. Riconquistata dai Romani cade, nel VI sec., sotto il dominio bizantino (come tutto il resto della Sicilia) e diviene luogo strategico per la difesa contro l'assedio arabo, che la occuperà nell'859.
Il nome Henna, probabilmente di origine greca (en-naien, vivere dentro), viene ripreso dai Romani che vi antepongono il termine fortezza. Castrum Hennae, e poi dagli Arabi (858-1091) che lo trasformano in Kasrlànna (o Qasr Yànnah o Qasr Yani), volgarizzato infine come Castrogiovanni. Subentrano poi i Normanni, che la rendono centro politico e culturale del loro regno, gli Svevi, gli Angioini e gli Aragonesi. Il periodo che ha lasciato segni visibili è quello medievale di Federico II di Svevia, che assume qui il titolo di re di Trinacria (1314) e vi raduna il parlamento (1324), e degli aragonesi: nascono il Castello di Lombardia, che rappresenta ancora oggi uno dei baluardi difensivi più importanti della Sicilia medievale; la Torre di Federico II, alta ben 24 metri e posta all'interno del parco pubblico; il Duomo, originario del XIV sec. e ristrutturato in età barocca, dopo un rovinoso incendio. La città segue poi le vicende del resto dell'isola ribellandosi ai Borbone e sostenendo Garibaldi. Nel 1927 riassume il nome antico, Enna.